Современные подходы к диагностике и терапии дисахаридазной недостаточности у детей

Ю.Г. Мухина, П.В. Шумилов, М.И. Дубровская, Т.И. Корнева, Е.К. Кургашева

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Курс гастроэнтерологии и диетологии ФУВ

Источник: «Трудный пациент. Педиатрия», №10 2006.

Скачать статью в формате .doc (21 Kb)

В настоящее время у детей раннего возраста состояния связанные с нарушенным кишечным пищеварением и всасыванием встречаются достаточно часто, но из-за низкой осведомленности педиатров и плохой диагностики синдромом мальабсорбции продолжает считаться “редким” заболеванием. Под синдромом мальабсорбции понимают комплекс клинических проявлений, возникающих в результате нарушений полостного, пристеночного, мембранного пищеварения, транспортных механизмов в тонкой кишке, приводящих к изменению обмена веществ. В настоящее время объединены понятия мальдигистия, мальабсорбция и мальнутриция в единый термин — мальабсорбция. К развитию этого состояния могут приводить различные патологические процессы (табл. 1).

Нарушения полостного пищеварения развиваются при изменении активности некоторых собственных ферментов тонкой кишки — энтеропептидазы, дуоденазы. Изменение гиперфазности в просвете кишки, двигательной активности, уровня поступающих пищеварительных субстратов, активности ряда регуляторных пептидов, а также состава пищи — все это факторы, которые могут нарушать полостное пищеварение. Известен ряд гормональноактивные опухолей, продуцирующих регуляторные пептиды (гастринома, випома, соматостатинома и др.), которые протекают с выраженными отклонениями процессов пищеварения. Классическим вариантом изменения расщепления пищи в просвете тонкой кишки является муковисцидоз, при котором резко снижается активность ферментов поджелудочной железы, нарушена вязкость секретов. Целый ряд инфекционных и паразитарных заболеваний протекает с нарушением процессов гидролиза и всасывания в кишке.

Процессы пристеночного и мембранного гидролиза пищевых субстанций и всасывания также зависят от ряда факторов, среди которых активность ферментных и транспортных систем, состояние слизистых наложений, состав микрофлоры, структура компонентов слизистой оболочки и др. Функциональная активность энтероцита зависит от топографии его на ворсинке, состояния пристеночного слоя слизи, характеристики его структурных компонентов, скорости обновления и миграции, степени дифференцировки и созревания клеток, состояния микроворсинок (гликокаликса).

Нарушения структурных компонентов тонкой кишки, уменьшение площади всасывания сопровождаются формированием синдрома мальабсорбции. Поэтому при синдроме короткой тонкой кишки (врожденном или пострезекционном), атрофии ворсин, возникающей при целиакии, инфекционных процессах, лямблиозе, воздействии некоторых медикаментозных средств и радиации, дефиците дисахаридаз формируются очень тяжелые изменения многих видов обмена, страдает физическое, а иногда и нервнопсихическое развитие ребенка.

Известны состояния, связанные с функцией кровеносной и лимфатической систем кишечника, приводящие к синдрому мальабсорбции. Аномалия лимфатической системы — лимфангиоэктазия характеризуется тяжелой потерей белков, липидов, кальция через желудочно-кишечный тракт.

Мальабсорбция сопровождает очень многие заболевания наследственного, врожденного и приобретенного характера (табл. 2). Сегодня известна большая группа состояний, связанных с изменениями всасывания аминокислот, моносахаридов, микроэлементов и электролитов, липидных компонентов, желчных кислот.

При некоторых болезнях преобладает водянистый характер стула: дисахаридазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция, хлоридная диарея, випома. Стеаторея присутствует при муковисцидозе, абеталипопротеидемии, целиакии, экссудативной энтеропатии. Изменения всасывания ряда микроэлементов, аминокислот, витаминов не влияют на характер стула — диарея отсутствует, а симптомы связаны с формированием дефицитных состояний и могут отражаться на функции многих систем и органов (костной, нервной, крови, лимфатической, глаз и т.п.).

В результате указанных различий клинических симптомов при синдроме нарушенного всасывания диагностическая программа может быть очень сложной и включать многие современные методы обследования. Но при этом врач не должен забывать об анамнестических данных и, особенно, о пищевом анамнезе ребенка (табл. 3 и 4), важных для правильного диагностического пути и подбора адекватной диетической и медикаментозной терапии. Для дифференциального диагноза так же очень важно учитывать возраст пациента, в котором появляются первые симптомы заболевания. В периоде новорожденности манифестируют такие заболевания, как: врожденный дефицит лактазы, алактазия; вторичная лактазная недостаточность, врожденная глюкозо-галактозная мальабсорбция, врожденная хлоридная диарея, врожденная натриевая диарея, врожденный дефицит трипсиногена, первичная гипомагнеземия, врожденный дефицит энтерокиназы, первичный иммунный дефицит, энтеропатический акродерматит, непереносимость белка коровьего молока, сои; болезнь Менкеса. В возрасте от 1 месяца до 2 лет манифестируют следующие заболевания: дефицит сахаразы, изомальтазы, вторичная дисахаридазная недостаточность, врожденный дефицит липазы, недостаточность поджелудочной железы с гематологическими изменениями (синдром Швахмана-Даймонда), целиакия, интестинальная лимфангиоэктазия, атрезия желчных путей, неонатальный гепатит, мальабсорбция аминокислот, врожденная мальабсорбция фолиевой кислоты, мальабсорбция витамина В12, энтеропатический акродерматит, паразитарные инфекции, пищевая аллергия, иммунный дефицит. В возрасте от 2 лет до пубертатного периода проявляются: вторичная дисахаридазная недостаточность, целиакия, болезнь Уиппла, паразитарные инфекции, вариабельный иммунный дефицит, абеталипопротеинемия.

В России наиболее частой формой синдрома мальабсорбции у детей является непереносимость дисахаридов (лактозы, реже других углеводов). Наиболее часто дисахаридазная недостаточность встречается при патологии тонкой кишки и связана со снижением активности ферментов, вырабатываемых энтероцитом. Непереносимость дисахаридов (лактозы, мальтозы, сахарозы) обусловлена снижением активности гидролаз (лактазы, сахаразы, изомальтазы) в слизистой оболочке тонкой кишки (рис.1). Нарушение пристеночного гидролиза сахаров и всасывания метаболитов могут носить первичный характер (наследственный, врожденный) или вторичный — на фоне различных заболеваний.

Патогенез. При дефиците дисахаридаз нерасщепленные углеводы накапливаются в просвете тонкой кишки. Создается повышенное осмотическое давление, которое приводит к избыточному поступлению воды в просвет кишечника. Дисахариды утилизируются микрофлорой, образуется большое количество органических кислот и углекислого газа, что еще больше усиливает поступление воды в просвет кишки, снижается pH кала (меньше 5,5), формируется водянистый пенистый стул с кислым запахом бродильного характера. Дисахариды выделяются в нерасщепленном виде, как с фекалиями, так и с мочей (лактозурия, сахарозурия). Развитие синдрома мальабсорбции обусловлено осмотическим эффектом и бактериальным воздействием. Образование избытка ионов водорода приводит к повышению их концентрации в выдыхаемом воздухе. Не все пациенты со снижением активности определенного фермента имеют признаки интолерантности. Вступают в действие компенсаторные механизмы: повышение активности мембранных, лизосомальных и митохондриальных ферментов в толстой кишке. Известную роль в обезвреживании токсических продуктов из кишечника играет печень.

Лактазная недостаточность. Большое значение ферментопатия имеет в раннем детстве, так как лактоза содержится в молоке, которое является основным питанием ребенка. В настоящее время показано, что способность расщеплять молочный сахар связана с активностью фермента лактаза-флоризингидролаза (E.C. 3.2.1.108), более известного как лактаза или ß-D галактозидгидролаза. Является крупным гликопротеином с двумя активными центрами: Glu1273, катализирующим гидролиз ß-гликозидов, в том числе флоризина, гликозидов флавоноидов и пиридоксин-5′-ß-D-гликозида, и Glu1749, катализирующим гидролиз ß-галактозидов, в том числе лактозы. Лактаза-флоризингидролаза кодируется единственным геном (LCT), локализованным на 2 хромосоме. Существует несколько аллелей: LCT- аутосомно-рецессивная аллель, которая в гомозиготном состоянии вызывает снижение лактазной активности у взрослых; LCT*P- аутосомно-доминантная аллель, которая как в гомозиготном, так и гетерозиготном состоянии определяет персистенцию лактазной активности на протяжении всей жизни. Основными генотипами, определяющими активность лактазы являются:

  1. гомозиготы по гену персистирования активности LCT*P (доминантный признак);
  2. гомозиготы по гену отсутствия персистирования (рецессивный признак);
  3. гетерозиготы – лица с этим генотипом имеют вариабельный уровень лактазной активности, обусловленный генетическим полиморфизмом, у них чаще развивается вторичная лактазная недостаточность

Переносимость лактозы в первую очередь определяется наличием гена персистирования активности (LCT*P), частота встречаемости которого у людей варьирует в больших пределах в зависимости от популяции. В европейкой популяции (рис. 2) наиболее высокая частота гена LCT*P отмечается у жителей Северной Европы (Швеция, Дания, Ирландия). Частота дефицита лактазы у русских наблюдается у 16% популяции. Распространенность непереносимости лактозы в Латвии — 24%, Литве — 37%, Мари-Эл — 81%, Карелии — 11,5%. Учитывая высокую активность миграционных процессов в мире, необходимо происхождение пациентов и их близких родственников из того или иного региона мира (рис. 3). Наиболее часто дефицит лактазы и низкая частота гена персистирования (LCT*P) отмечается в странах Ближнего Востока, Юго-Восточной Азии и Африки, хотя даже в этих странах отмечается неоднородность популяции по гену LCT*P. Народы, исторически ведущие кочевой образ жизни и занимающиеся животноводством, имеют существенно более высокую частоту гена персистирования лактазной активности (рис. 4) и отличаются хорошей переносимостью молока.

Процесс синтеза и активации лактазы достаточно сложен и состоит из нескольких этапов (рис. 5), нарушение на любом из них может привести к развитию патологии. Ген LCT состоит из 17 экзонов, кодирует мРНК, копирующей 6274 нуклеотида (Genbank X07994), и препропротеин, состоящий из 1927 аминокислотных остатков. Этот препропротеин состоит из сигнального пептида (19 аминокислотных остатков), большой про-части (849 аминокислотных остатков), зрелого белка, содержащего два каталетических центра, и С-терминального сегмента, состоящего из мембраносвязывающего домена и короткого цитоплазматического домена. Ген LCT проявляет четырехкратную гомологичность, то есть про-энзим состоит из четырех доменом с совершенно идентичным аминокислотным строением. Два гомологичных домена (домен I и домен II) образуют про-часть, которая не обладает каталитической активностью, но играет важную роль в транспортировке энзима к поверхности клеточной мембраны. Два других гомологичных домена (домен III и домен IV) составляют неактивный предшественник лактазы, имеющий два каталитических центра Glu1273 в домене III, катализирующий гидролиз ß-гликозидов, и Glu1749 в домене IV, катализирующим гидролиз ß-галактозидов. Высвободившийся в результате протеолиза про-энзима предшественник лактазы во время его транспортировке в цитоплазме подвергается серии О- и N-гликозилирования в результате чего и образуется активный энзим — лактаза.

Этот фермент находится на апикальной поверхности щеточной каемки энтероцита, фиксированный на его клеточной мембране С-терминальным концом и обращен в просвет кишки. Высокую активность фермента обеспечивают зрелые энтероциты на вершине ворсин. Эта топография и объясняет наиболее частое возникновение лактазной недостаточности при повреждении слизистой оболочки тонкой кишки по сравнению с дефицитом других ферментов.

Активность лактазы проявляется с 12-14 недель гестационного возраста, достигая максимальных величин к 39-40 неделе. В постнатальном периоде у носителей рецессивного генотипа отмечается снижение активности фермента в возрасте 6-11 месяцев и дальнейшее уменьшение к 1,5-5 годам жизни (табл.5). Вторичная лактазная недостаточность может наблюдаться при многих заболеваниях у детей, приводящих к субатрофии или атрофии слизистой оболочки тонкой кишки.

Наличие и выраженность клинических проявлений непереносимости лактозы часто не коррелирует со степенью снижения фермента. Непереносимость молочного сахара связана не только с уровнем и активностью фермента, но и с количеством ферментирующих лактозу бактерий. Сегодня известно большое количество факторов, влияющих на активность лактазы. Эпидермальный фактор роста увеличивает экспрессию энзимов щеточной каймы, имеет значение во внутриутробном развитии плода. Доказано также, что в грудном молоке имеется большое количество эпидермального фактора роста, который оказывает влияние на непереносимость лактозы. Большое значение для активности лактазы имеют также инсулин, тиреоидные гормоны, глюкокортикоиды, состояние вегетативной нервной системы. Появление клинических симптомов лактазной недостаточности также зависит от состава диеты, употребления лактозы вместе с жирами способствует уменьшению проявлений интолерантности.

Клиническая картина может проявляться уже первых дней жизни может наблюдаться учащенный стул, водянистого характера, пенистый с кислым запахом, который появляется через 30-90 минут после кормления, рвота, срыгивания. Характерны абдоминальные колики, которые могут появляться даже в период кормления. У детей формируется осмотическая диарея, водно-электролитные изменения в крови. Эпителий тощей кишки мало устойчив к водно-электролитным колебаниям, поэтому формируются условия для проницаемости макромолекул. В этих случаях отмечается выделение лактозы с мочей. Тип лактазной недостаточности с лактозурией также может наблюдаться у детей раннего возраста.

Лактазная недостаточность сочетается с проявлениями дисбиоза кишечника, что оказывает влияние на клиническую симптоматику, длительность клинических проявлений. Значительное количество нерасщепленной лактозы в просвете тонкой кишки при повышенном числе бактерий приводит к образованию большого количества органических кислот, что вызывает выраженное закисление внутренней среды кишки и усиление моторики. У недоношенных детей использование лактозы может сопровождаться развитием метаболического ацидоза.

Диагностика. Диагноз устанавливается на основании следующих критериев: генеалогических данных, плоской гликемической кривой (рис. 6) у пациента (т.е. прирост гликемии менее 1,1 ммоль/л) после нагрузки лактозой в дозе 2 г/кг массы, данных копрологии (увеличение крахмала, клетчатки, снижение pH кала менее 5,5), определения углеводов в кале с помощью полосок “Testape”, пробы Бенедикта (в норме показатель не должен превышать 0,25% у детей до 12 месяцев и быть отрицательным после 1 года). Золотым стандартом диагностики дисахаридазной недостаточности является изучение активности дисахаридаз в биоптатах слизистой оболочки тонкой кишки или в смывах, получаемых при эндоскопических исследованиях. Этот метод позволяет точно идентифицировать дефектный энзим и выявить степень снижения его активности.

Лечение. Главным видом лечения больных с синдромом мальабсорбции является диетическая коррекция и лечебное питание, основными принципами которого являются: определение и элиминация причинно-значимых нутриентов с обязательной их адекватной заменой; индивидуальный подход к составлению элиминационного рациона. Составление меню для больных детей с синдромом мальабсорбциии требует от медицинского персонала достаточно высокой квалификации и знаний из различных областей как теоретической, так и практической медицины. Необходимо учитывать:

  1. имеющие место дефицитные синдромы, требующие максимально быстрой коррекции;
  2. степень гипотрофии и обусловленную ею нарушенную толерантность к пищевым нагрузкам;
  3. функциональное состояние печени, поджелудочной железы, почек, лимитирующее увеличение нагрузок белком и жиром;
  4. высокую чувствительность кишечника больных детей к осмотической нагрузке;
  5. возраст ребенка;
  6. аппетит и индивидуальное отношение к предлагаемым продуктам и блюдам.

Другим важным компонентом выхаживания больных детей с синдромом мальабсорбции является уход и профилактика вторичных инфекционных осложнений. Необходимо обеспечить достаточную комплаентность проводимой терапии, для чего как к уходу, так и кормлению должна привлекаться мать больного ребенка, так как именно от ее навыком и мотивированности зависит эффективность проводимой терапии в амбулаторных условиях.

Диетотерапия при лактазной недостаточности заключается в снижении потребления продуктов, содержащих лактозу. Используется назначение ферментных препаратов расщепляющих лактозу, пищевые волокна (особенно пектин), повышающие активность лактазы, введение препаратов для нормализации кальциевого обмена, восстановление биоциноза кишечника. Снизить потребляемое количество молока легко осуществить для детей старшего возраста и взрослых. Допускается использование кисломолочных продуктов со сниженным количеством лактозы (йогуртов, простокваши), творога, масла, твердых сыров, а также безлактозных продуктов на основе коровьего молока (табл. 6). Следует учитывать возможное снижение уровня кальция на безмолочной диете, которое необходимо компенсировать медикаментозными препаратами.

Более сложно подобрать питание для детей раннего возраста и, особенно, на первом году жизни.

При естественном вскармливании уменьшение количества грудного молока в диете является нежелательным, у пациента с выраженными симптомами лактазной недостаточности необходимо использовать препараты лактазы – Лактаза, Лактеид, Лактраза, Трилактаза, которые смешиваются с грудным молоком, не влияя на другие показатели, кроме лактозы. Для взрослых может использоваться препарат лактаза в капсулах. Нами проводилась оценка эффективности препарата Лактаза фирмы Nature’s Way (США) [2], которая в настоящее время зарегистрирована в двух формах капсулы «Лактаза» с активностью 3450 Ед лактазы и «Лактаза Беби» — 700 Ед лактазы. Нами была показана высокая эффективность этого препарата у детей раннего возраста с лактазной недостаточность. Применяемая доза лактазы составляла от 575 Ед. (1/6 капсулы) до 865 Ед. (1/4 капсулы) на 100 мл молока. Было показано, что лучше внести фермент в первую порцию молока, предварительно сцеженного, и оставить несколько минут для начала ферментации. Молоко с ферментом дается из ложки или поильника, а далее ребенок докармливается из груди. Препарат должен даваться в каждое кормление. Лишь при выраженной тяжести и низкой эффективности применяемых препаратов лактазы может стать вопрос о частичном уменьшении объема материнского молока и заменой его безлактазной смесью (рис. 7).

Важно помнить, что количество лактозы в грудном молоке не зависит от диеты матери, и излишне строгая диета может негативно сказаться на количестве и качестве молока и эмоциональном состоянии матери. Следует ограничить употребление ребенком продуктов с большим содержанием цельного коровьего белка для профилактики аллергии к белку коровьего молока и формирования вторичной лактазной недостаточности.

При искусственном вскармливании недоношенных новорожденных детей, у которых отмечается транзиторная лактазная недостаточность, целесооброрзно использовать специализированные пре-формулы, где содержание лактозы несколько уменьшено (табл. 7). При появлении признаков гиполактазии у новорожденных детей с нормальным сроком гистации не целесообразно сразу же переводить ребенка на строго безлактозный рацион, так как наличие в питании даже небольших доз лактозы важно для нормального развития ребенка. Лактоза главным и легко усваиваемым источником энергии, она способствует поддержанию адекватного транспорта в кишечнике таких важных микроэлементов, как кальций, магний и марганец. Полное исключение лактозы не благоприятно сказывается на биоцинозе кишечника, так как лактоза — субстрат для молочно-кислых бактерий. Лактоза также является бифидогенным фактором. Неусвоенная лактоза ферментируется в толстой кишке, снижая рН в ее полости и припятсвуюя тем самым росту гнилостной микрофлоры. Кроме того, лактоза является источником галактозы, которая необходима для синтеза галактоцереброзидов в центральной нервной системе и сетчатке глаза.

При искусственном вскармливании если содержания углеводов в кале составляет около 0,3-0,6%, то можно перейти на диету, содержащую до 2/3 углеводов в виде лактозы, комбинируя обычную адаптированную смесь с низколактозной или безлактозной формулой (табл. 8). При этом, необходимо равномерно распределение двух смесей в течение суток (например, в каждое кормление 40 мл низколактозной и 80 мл стандартной смеси). Другим возможным вариантом диетотерапии у таких детей может быть назначение кисломолочной смеси Галия Лактофидус фирмы Данон (Франция) в виде монотерапии. В данной адаптированной кисломолочной смеси лактоза составляет около 60% от углеводного компонента (5,3 г в 100 мл готовой смеси), но при этом она содержит бифидобактерии и обладает фиксированной лактазной активностью (28 Ед. в 100 мл). Лишь при выраженном дефиците лактозы дети переводятся на полное вскармливание низко- или безлактозными смесями (табл. 8).

Достаточно часто лактазная недостаточность у детей раннего возраста сочетается с непереносимостью белков коровьего молока. В этом случае смеси выбора у детей второго полугодия жизни являются формулы на основе изолята соевого белка (табл. 9), а удетей более младшего возраста — смеси на основе частичного или полного гидролизата белка (табл. 10). При выраженной тяжести аллергического процесса и наличии дистрофии применяются смеси на основе частичного или полного гидролизата белка вне зависимости от возраста ребенка.

Нарушение функции кишки, ее проницаемости, накладывает свой отпечаток и на сроки введения прикормов и блюд коррекции у детей первого года жизни, страдающих лактазной недостаточностью (табл. 11). Такие продукты, как фруктовые соки и пюре вводятся значительно позднее у детей с данной патологией, зачастую уже после введения прикормов. Отдается предпочтение низко- или безлактозным продуктам, а в качестве первого прикорма рекомендуется безмолочная инстантная каша (табл. 12), приготовленная на воде или смеси, которую ребенок получает в другие приемы пищи. В настоящее на российском рынке представлен широкий спектр продуктов прикорма, как молочных, так и безмолочных, содержащих и не содержащих глютен (табл. 12-15).

Помимо диетотерапии при необходимости могут применяться и медикаментозные методы коррекции. При выраженном диарейном синдроме можно использовать антидиарейные препараты на основе лоперамида, который применяют коротким курсом в сочетании с элиминационной диетой. При тяжелом течении заболевания, которое сопровождается электролитными и обменными нарушениями, необходима их коррекция. С этой целью используются изотонические растворы глюкозы, хлорида натрия, хлорида калия. Важным звеном в лечении этих больных может быть нормализация микрофлоры кишечника. При наличии гнилостной и бродильной флоры целесообразно очень осторожно использовать препараты лактулозы – Лактусан, Прелакс («Фелицата», Россия), Дюфолак («Солвей Фарма», Германия-Франция) и др. С этой же целью при умеренной переносимости лактозы в качестве стандартной смеси можно использовать детские питательные формулы, содержащие олигосахариды: Нутрилон 1, 2, Нутрилон ГА 1, 2, Нутрилон Комфорт («Нутриция», Нидерланды), Галия Лактофидус («Данон», Франция), Хамана1, 2 («Хумана», Германия), Фрисолак1, 2, Фрисопре («Фрисланд», Нидерланды), Мамекс Плюс («INC», Дания). При дефиците лакто- и бифидобактерий подбирается соответствующая группа препаратов, зарегистрированных в России.

Больным требуется введение препаратов кальция, витамина D. Используется внутривенное введение глюконата кальция, при судорожной готовности, тяжелом остеопорозе. Лучший терапевтический эффект показан при применении препаратов карбоната кальция и витамина D3 (Кальцинова, КальцийД3 Никомед). Дефицит магния может быть восполнен внутривенным введением сульфата магния (при судорогах) или препаратом Магне B6. Большое значение имеет восполнение витаминов, особенно жирорастворимых и группы В. При тяжелых проявлениях синдрома мальабсорбции более целесообразно использовать парентеральные способы введения витаминов A, E, K, B1, B6, B12. При формировании железодефицитной анемии можно использовать препараты железа. При клинических и лабораторных проявлениях дефицита цинка используются комплексные витаминные препараты с микроэлементами, сульфат цинка, а также обогащенные цинком смеси лечебного питания.

Список литературы

  1. Руководство по лечебному питанию детей / Под ред. К.С. Ладодо. – М.: Медицина, 2000. – 384 с.
  2. А.И. Чубарова, В.П. Гераськина, М.В. Кыштымов и др. Эффективность применения ферментотераппии и диетотерапии при лактазной недостаточности у новорожденных. Вопросы детской диетологии, 2003, т. 1, № 4, С. 21-24.
  3. Методическое письмо «Новые технологии питания детей, больных целиакией и лактазной недостаточности», Москва 2005.
  4. Swallow DM. Genetics of lactase persistence and lactose intolerance. // Annu. Rev. Genet.- 2003.- Vol. 37.- P. 197-219.
?>